La colangite biliare primitiva è una malattia autoimmune del fegato con andamento cronico che interessa le vie biliari, in particolare i piccoli dotti intraepatici. Queste strutture sono una fitta rete di canalicoli deputati al trasporto della bile che è prodotta ininterrottamente dalle cellule epatiche, gli epatociti.

Da qui, proprio tramite i piccoli dotti, la bile raggiunge le vie biliari maggiori e poi la colecisti, dove è immagazzinata, prima di essere secreta nell’intestino. La bile è una soluzione contenente i sali biliari, necessari per la digestione dei grassi e delle vitamine liposolubili e per l’eliminazione della bilirubina e del colesterolo.

Le prime descrizioni della patologia risalgono alla metà del 1800. A quel tempo le diagnosi erano tardive e la maggior parte dei pazienti aveva un quadro avanzato di patologia, al punto che il quadro patologico era stato chiamato Cirrosi Biliare Primitiva (ancor prima definita con i termini di “colangite cronica non suppurativa” o “colangite autoimmune”). Tuttavia, con l’avanzamento delle tecniche diagnostiche, la patologia viene riconosciuta precocemente, quando il quadro non è ancora evoluto in cirrosi, complicanza che si presenta solo in un sottogruppo di pazienti.

Alla luce di questo, la comunità scientifica mondiale di epatologia, con un particolare contributo degli studiosi italiani, da novembre 2015, ha modificato la denominazione in Colangite Biliare Primitiva.

Gli studi negli ultimi anni sono stati mirati alla ricerca della causa della malattia. Le scoperte hanno mostrato come alcuni fattori genetici, come il sesso femminile ma anche alcuni fattori ambientali come infezioni pregresse, possono aver un ruolo nel determinare tale patologia. Ad oggi tuttavia, non è ancora stato identificato un singolo agente causale. Il danno epatico è causato dal sistema immunitario che aggredisce, per cause ancora ignote, le cellule dei piccoli dotti biliari (colangiociti) provocando infiammazione e fibrosi. Una popolazione dei globuli bianchi, i linfociti T, cellule dell’immunità acquisita preposte a difendere l’organismo dall’infezione riconoscono come estranei i colangiociti e li attaccano fino a distruggerli. Il processo infiammatorio coinvolge, lentamente anche le cellule limitrofe e lentamente si genera una cicatrice fibrotica che sostituisce il tessuto epatico.

Come già accennato il sesso femminile è maggiormente colpito dalla malattia ed in particolare i soggetti più colpiti, sono le donne tra i 40 ed i 60 anni. Il rapporto tra femmine colpite e maschi colpiti è di 10:1. La frequenza, invece, non è ancora ben definita: si è calcolato che circa 20-40 individui ogni 100000 ne siano affetti.

La colangite biliare primitiva ha un’evoluzione molto lenta e con la terapia se né può rallentare ulteriormente la progressione. Solo una piccola parte dei pazienti presenta alla diagnosi o evolve in seguito verso la cirrosi ovvero uno stadio avanzato di fibrosi che compromette il corretto funzionamento del fegato.

E’ importante dire che a differenza delle patologie virali, la colangite biliare primitiva non è trasmissibile da individuo a individuo.

Sintomi principali

I sintomi più comuni all’esordio della colangite biliare primitiva sono prurito, stanchezza e secchezza della bocca e degli occhi. Tuttavia la malattia si presenta asintomatica in una elevata percentuale dei pazienti.

Nei pazienti in cui la malattia avanza fino alla cirrosi, compaiono i sintomi comuni a tutte le patologie croniche che colpiscono il fegato e che portano a uno stadio avanzato:

• - Piccoli depositi di colesterolo perioculari (xantelasmi) e a livello delle articolazioni e dei palmi dei piedi e delle mani (xantomi)
• - Colorazione gialla della cute e degli occhi (ittero)
• - Gonfiore alle caviglie e ai piedi (edemi)
• - Accumulo di liquido in addome (ascite)
• - Sanguinamento gastrointestinale causato dalla rottura delle vene dell’esofago, secondario all’aumento della pressione nel sistema venoso a monte del fegato
• - Confusione mentale e rallentamento motorio (encefalopatia porto-sistemica), causati dall’accumulo di scorie circolanti nel sangue e secondario al malfunzionamento del fegato Stato di denutrizione

Come spesso accade nelle patologie autoimmuni, anche nella colangite biliare primitiva diverse malattie autoimmuni possono associarsi nello stesso individuo come Sindrome di Sjogren (patologia che colpisce le cellule delle ghiandole salivari e lacrimali) e disordini autoimmuni della tiroide che sono le più comuni. Inoltre una complicanza frequente è l’osteoporosi. Uno dei classici ritrovamenti agli esami di laboratorio è il colesterolo alto (ipercolesterolemia), che però a differenza di quello che accade al di fuori dei pazienti colpiti da colangite biliare primitiva, non aumento il rischio di accidenti cardiovascolari (infarti, ictus). Diagnosi

Molto spesso la diagnosi di colangite biliare primitiva viene sospettata per la presenza di alterazione degli indici biochimici del fegato, in analisi del sangue eseguite per routine o per altri motivi, proprio perché negli stadi iniziali la malattia è spesso asintomatica.
La malattia si diagnostica usando:

• - Esami del sangue con ricerca di autoanticorpi: in particolare si ricercano gli AMA (anticorpi antimitocondrio), ed alcuni sottotipi di ANA (anticorpi anti-nucleo) altamente specifici per questa patologia.
• - I test di funzione del fegato: transaminasi, fosfatasi alcalina, gamma GT, bilirubina), immunoglobuline IgG, IgM e IgA, elettroforesi siero-proteica e colesterolo.
• - Ecografia dell’addome.
• - Biopsia epatica. Tale esame è ormai necessario raramente per la diagnosi.

A completamento si possono utilizzare:

• Risonanza magnetica dell’addome mirata allo studio delle vie biliari
• Densiometria ossea vista la frequente associazione con osteoporosi
• Qualora presente secchezza oculare, test di Schirmer (test utilizzato per studiare la quantità lacrimale).
• A diagnosi fatta il Medico specialista può richiedere l’esenzione specifica per patologia (codice 008.571.6). In questo modo il paziente avrà diritto ad ecografia dell’addome, gastroscopia ed alcuni esami ematici, utilizzati per il monitoraggio della colangite biliare primitiva a titolo gratuito.

Terapie disponibili

L’unica terapia ad oggi approvata in Italia per la colangite biliare primitiva è l’acido ursodesossicolico, un acido biliare naturalmente presente nella bile, che si è mostrato efficace nel prevenire la progressione della fibrosi se assunto nelle fasi iniziali della malattia. Il farmaco ha un ottimo profilo di tollerabilità e viene assunto ogni giorno per via orale a dosi varabili in base al peso del paziente.

Nelle fasi avanzate di malattia si rendono necessarie terapie per le complicanze della cirrosi. Nelle cirrosi avanzate può essere necessario anche il trapianto di fegato, che si rivela utile in ormai una percentuale molto bassa di pazienti.

Esistono inoltre delle terapie sintomatiche utili ad alleviare i sintomi: per il prurito i farmaci più utilizzati sono gli antistaminici e la colestiramina (un chelante degli acidi biliari); la secchezza oculare viene contrastata con l’utilizzo di lacrime artificiali; per l’osteoporosi si somministra vitamina D e calcio; infine non è utile utilizzare alcun rimedio per l’ipercolesterolemia perché come già detto non aumenta il rischio cardiovascolare.

Cure in fase sperimentale

Attualmente non esistono alternative terapeutiche in Italia, per la colangite biliare primitiva e purtroppo una percentuale dei pazienti non risponde alla terapia con acido ursodesossicolico. Per questo sono in corso dei protocolli di ricerca per alcuni farmaci capaci di rallentare la progressione di malattia. Tra questi:

Acido Obeticolico (OCA)
L’OCA è un acido biliare, proprio come l’acido Ursodesossicolico, con in più la capacità di legarsi ad un recettore nucleare (FXR) e la cui efficacia è stata provata nei pazienti affetti da PBC. Un trial clinico in corso serve a confermare l’efficacia in un numero maggiore di pazienti. Il farmaco dovrebbe essere registrato a breve da enti regolatori internazionali e nazionali del farmaco (in Italia AIFA).

Anti-CD40
Si sta studiando questa molecola in uno studio pilota che coinvolge alcuni centri europei, nei pazienti che hanno la PBC. Studi preliminari hanno dimostrato che questo farmaco, ben tollerato, è in grado di controllare il sistema immunitario attraverso il blocco dell’aggressione autoimmune.

Aramchol
Ampia l’efficacia di questo farmaco si sta dimostrando in pazienti affetti da steato-epatite (NASH), quindi a breve si inizieranno studi clinici anche in pazienti affetti da colangite biliare primitiva.

Prevenzione

La malattia non può essere prevenuta, proprio a causa della sua non chiara eziopatogenesi. È buona norma tuttavia evitare ulteriori insulti per il fegato quando la diagnosi viene eseguita: limitare e se possibile evitare il consumo di alcolici ed evitare l’ingrassamento.